לאור עלייה של 25% בשכיחות של דיכאון וחרדה באוכלוסיית העולם, והתחזיות לפיהן עד לשנת 2030 הפרעות אלו יהיו חלק מהגורמים העיקריים לנטל המחלות הכללי, ארגון הבריאות העולמי הוציא לאחרונה מסמך מדעי בו הוא קרא לכל המדינות להתעורר ולהתחיל לקדם שירותי תמיכה בבריאות הנפשית. במקביל, המחקר בתחום ציר המעי-מוח (Gut-Brain-Axis) ממשיך להתפתח ואנו לומדים על הערך הרב שעשוי להיות לפסיכוביוטיקה ככלי טיפולי מעשי, על ידי ניצול ההשפעה המיטיבה שיש לחיידקים פרוביוטיים על מערכת העצבים המרכזית [1].
כיצד הכל התחיל?
לפני כ-20 שנה החלה ההכרה בכך שכמות המיקרואורגניזמים החיים בקרבנו עולה על כמות התאים שיש בגוף כולו, וזה מה שהפך בעצם את כל נקודת המבט שלנו על עצמנו. המיקרוביוטה (הפלורה) של המעי, למשל, שוקלת כ-2 קילוגרמים – כלומר, אף יותר מה- 1.4 קילו ששוקל המוח האנושי, ואף יתכן שיש לה השפעה במידה שווה לזו של המוח על הגוף שלנו. כיום ידוע כי אלפי סוגי זנים של מיקרובים (חיידקים, וירוסים, פטריות וארכיאונים) שוכנים במעי. כך, יוצא ש-20,000 הגנים של האדם כמו “מחווירים” בהשוואה ל-20 מיליון הגנים ששוכני המעי חולקים ביניהם. ומכיוון שחיידקי המעי יכולים לייצר נוטריינטים ומולקולות בעלות השפעות שונות ולהשתמש בהם באופן שגופינו אינו יכול, יש כאן מקום ליצירת דרך טיפולית חדשה.
את המונח פסיכוביוטיקה הטביעו לראשונה הנוירו-פרמקולוג ג’ון קרייאן (John Cryan) והפסיכיאטר טד דינאן (Ted Dinan) מאוניברסיטת קורק באירלנד. מונח זה מתייחס לתחום מחקרי מבטיח ופורץ דרך בנישת מדעי המוח, הרותם את ההשפעות המיטיבות על מצב הרוח, על המוטיבציה ועל התודעה שעשויות להיות לחיידקים פרוביוטיים שמכניסים ישירות למעי (כמו חיידקי לקטובצילי וביפידובקטריה), כאשר צורכים אותם בכמויות נאותות בתזונה או בתוספים [2] . כמו כן, יש המגדירים מיקרואורגניזם פסיכוביוטי כ-“אורגניזם חי, שכאשר הוא נבלע בכמות נאותה, הוא מייצר יתרון בריאותי בחולים הסובלים ממחלה פסיכיאטרית״ [4,3] . במהלך הזמן, הגדרה זו של המונח פסיכוביוטיקה עברה מספר שינויים, וכעת היא כוללת בתוכה גם את הפרה-ביוטיקה – כלומר, את מצע המזון של החיידקים הפרוביוטיים המשמש להאצת ההתרבות שלהם במעי ולכן תורם להשפעות שהחיידקים מקדמים [5] וגם את הפוסט-ביוטיקה (postbiotics) – כלומר, את תוצרי חילוף החומרים (מטבוליזם) של החיידקים הפרוביוטיים, בעלי השפעות ביולוגיות מיטיבות על האדם [2].
המטרה של תחום מחקרי חדשני זה בתחום רפואת הנפש, היא להבין כיצד תזונה ותוספי פרוביוטיקה משפיעים על אוכלוסיית חיידקי המעי ומהו הקשר הישיר שיש לכך על הבריאות הנפשית. זאת, כדי לתת מענה בנוסף לטיפול התרופתי המקובל לאותה אוכלוסייה הסובלת מבעיות נפשיות ופסיכיאטריות (6,4).
כשקשר עתיק יומין הופך ליעד טיפולי חדשני
המוח הוא אמנם היעד הטיפולי החדש, אך יש לו קשר עתיק יומין למעי. היוונים הקדמונים האמינו, למשל, כי בעיות נפשיות מתחילות לצוץ כשמערכת העיכול מפיקה מרה שחורה (מה שהפך את הביטוי “מרה שחורה” לכינוי למצב רוח ירוד), ועוד הרבה לפני שהתגלו המיקרובים היו פילוסופים ורופאים שטענו כי המוח והמעי פועלים במשולב בעיצוב התנהגות האדם. כיום ההבנה היא שהמוח והמעי נמצאים בתקשורת מתמשכת, ובעשור האחרון הושקעו מאמצים גדולים בפיצוח הקידוד שלה. מחקרים אפידמיולוגיים (מחקרי אוכלוסייה) חשפו קשרים מרתקים בין מחלות מעי לבין מחלות מערכת העצבים. למשל, התגלה כי הרבה אנשים עם תסמונת המעי הרגיש מפתחים גם דיכאון [7], אנשים הנמצאים על הרצף האוטיסטי נוטים לפתח בעיות עיכול [8] ולחולי פרקינסון יש נטייה לעצירויות [9]. חוקרים אף הבחינו שיש ירידה במצב הרוח בקרב אנשים שנוטלים אנטיביוטיקה – טיפול המשמיד את חיידקי המעי (בניגוד לנטילת טיפול תרופתי אנטי-וירלי או אנטי-פטרייתי, למשל, שאינו משמיד את חיידקי המעי). בשנת 2019, מיקרוביולוגיים מאוניברסיטת לוון בבלגיה ניתחו תיקים רפואיים של יותר מאלף אנשים, בלגים והולנדים, וגילו שבקרב אנשים עם דיכאון יש מחסור בדיוק באותם שני זנים של חיידקי מעי, כפי שפורסם בכתב העת המדעי Nature Microbiology [10].
במאמר מדעי שפורסם ממש לאחרונה (2022) בכתב העת Frontiers In Neuroscience צוין כי מחקרים עדכניים הצביעו על כך שהידבקות בווירוס הקורונה (קוביד-19) עלולה להוביל לפוסט טראומה (PTSD). בד בבד, דיווחים מחקריים ראשונים הצביעו על כך שפרופיל חיידקי המעי של חולי קורונה היה שונה מזה של אנשים בריאים שלא נדבקו בנגיף. מאחר וסוגי פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה מסוימים הדגימו השפעות נוגדות-חרדה דרך השפעתם על הפלורה של המעי, כעת החוקרים קוראים לעריכת מחקרים שיבחנו אם תזונה ותוספי פרוביוטיקה המותאמים אישית לפרופיל חיידקי המעי, יכולים לשפר את תחושת השלומות (well-being) של אנשים המועדים לפתח חרדה כתוצאה מהמגיפה, וגם כדי להקל על תסמיני חרדה ופוסט-טראומה שנחוו בפועל.
כיצד פועלת הפסיכוביוטיקה ומהם מנגנוני השפעתה במצבי סטרס ובוויסות רגשי?
כיום ידוע כי הפסיכוביוטיקה פועלת במספר מנגנונים משולבים דרכם היא משפיעה על מצבים נפשיים כגון סטרס, חרדה ודיכאון:
- גירוי עצב הוואגוס
עצב הוואגוס הוא אחד מערוצי התקשורת העיקריים בין המוח למערכת העיכול. במצב שאנו חווים סטרס וחרדה כתוצאה מהפעלת המערכת העצבים הסימפתטית (המערכת שנכנסת לפעולה במצבי מתח ומצוקה), גירוי של עצב הוואגוס יכול להקל על סימפטומים רגשיים אלו. בשנים האחרונות מחקרים זיהו זנים ספציפיים של חיידקי מעי שמשפיעים ישירות על עצב הוואגוס, והם עושים זאת על ידי הפרשת מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) משני מצב-רוח דרך תאי חישה או תאים מיוחדים שנקראים נוירופוד (neuropod) הנמצאים ברקמה המצפה את המעי [11]. דוגמאות למוליכים עצביים בעלי השפעה שכזו הם דופמין, נוראדרנלין וגאבא (GABA) שמופרשים על ידי חיידקים פרוביוטיים ממשפחת הלקטובצילי, גאבא שמופרש על ידי משפחת חיידקי הביפידובקטריה, סרוטונין שמופרש על ידי משפחות חיידקי האנטרוקוקוס והסטרפטוקוקוס, נוראדרנלין וסרוטונין המופרשים ע”י משפחת חיידקי האשריכיה (Escherichia) וגאבא המופרש ע”י משפחת חיידקי הלקטובצילי.
למעשה, כ- 90% מהמוליך העצבי סרוטונין, המווסת את מצב הרוח שלנו, מיוצר על ידי חיידקי המעי.
- וויסות רמות הורמון הסטרס קורטיזול
קורטיזול הוא ההורמון המרכזי המעורב בתגובת המתח של הגוף, ורמות גבוהות שלו גורמות לחרדה, עלייה בלחץ הדם וכאבי ראש. אצל אנשים שאצלם החרדה מקושרת לעליות ברמות הקורטיזול, המחקר בתחום הפסיכוביוטיקה וויסות רמות קורטיזול נראה מבטיח. מחקר שפורסם בכתב העת הבינלאומי למיקרוביולוגיה (International Journal of Microbiology) בחן את ההשפעות של פרוביוטיקה מסוג פסיכוביוטיקה על רמות ההורמון קורטיזול ברוק בקרב סטודנטים עם רמות מתח גבוהות. התוצאות הראו כי החיידק הפרוביוטי Lactobacillus plantarum 229v הקהה את תגובת הסטרס האקוטית של הגוף, על ידי עיכוב הפרשה מוגברת של קורטיזול [12]. במחקר נוסף שנערך לאחרונה (2021) ופורסם בכתב העת Frontiers in Nutrition, החוקרים דיווחו כי נטילת החיידק הפרוביוטי Lactobacillus plantarum PS128TM תרמה לשיפור סובייקטיבי בתחושת הסטרס של המשתתפים וכן לשיפור בתחושת המתח הכללי על רקע העבודה והעומס בעבודה, ברמות הקורטיזול, בתחושת החרדה, מצב הרוח הירוד, בהפרעות שינה ובאיכות החיים [13].
- ויסות נוירונים (תאי עצב) המקושרים לסטרס
אמנם הדרך שבה המוח מעבד חרדה ומתח עדיין לא לגמרי ברורה למדע, אך פרסום בכתב העת המדעי Science Advances [14] גילה כיצד שיטת הדמיה מיקרוסקופית חדשנית בשם Block-face Serial Microscopy Tomography אפשרה לזהות קבוצת תאים בחלק במוח הנקרא claustrum. עפ”י מה שידוע למדע עד כה, אזור זה במוח אחראי על הפעלת כל מערכות הגוף בתיאום זו עם זו (כמו מצת של רכב לשם המחשה) והוא אף מווסת את תגובת הסטרס ככל הנראה על ידי היכולת “להדליק ולכבות” תגובה זו של הגוף למתח. מסיבות אילו, אזור ה- claustrum זכה לכינוי “המנצח על ההכרה” (או “המנצח על קליפת המוח”). מה שעוד ידוע הוא, שה- claustrum מקבל גירוי ישיר מהאמיגדלה – אזור במוח שמחקרים קודמים הצביעו על כך שהוא מושפע מאוכלוסיית חיידקי המעי, כולל מחקר משנת 2018 שפורסם בכתב העת Molecular Psychiatry [15]. במילים אחרות, נראה כי חיידקי המעי יכולים להשפיע על “מתג הסטרס” במוח (ה- claustrum) באופן עקיף, דרך השפעה על האמיגדלה.
לסיכום, הממצאים הללו ועוד רבים אחרים פותחים את הצוהר להתפתחות של שיטות טיפול המתמקדות בציר המעי-מוח. כך למשל, נראה כי כשיש מגוון נמוך של מיקרואורגניזמים במעי הוא מתקשר לרמות גבוהות של דלקתיות, ורמות דלקתיות גבוהות מקושרת להפעלת תגובת הפחד באמיגדלה (מחקר-פרה-קליני) [16]. מחקרים קליניים ראשוניים בהם נעשה שימוש בהרכבים מרובי-זנים של פרוביוטיקה לשם הגדלת מגוון החיידקים במעי (כגון שימוש בזנים:Lactobacillus casei W56, Lactococcus lactis W19, Lactobacillus acidophilus W22, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus paracasei W20, Lactobacillus plantarum W62, Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium bifidum W23, Lactobacillus salivarius W24) אכן תרם להגדלת מגוון חיידקי המעי, והפחית זליגת רכיבים דלקתיים מהמעי [17]. מחקר אחר הדגים שיפור בתגובת הסטרס, מצב הרוח ובהירות המחשבה בקרב משתתפים בריאים (כפי שהודגם בבדיקות מיפוי מוח מסוג fMRI ובסקרים מבוססי שאלונים) [18].
רשימת אסמכתאות:
- Del Toro-Barbosa, Mariano et al. “Psychobiotics: Mechanisms of Action, Evaluation Methods and Effectiveness in Applications with Food Products.” Nutrients 12,12 3896. 19 Dec. 2020, doi:10.3390/nu12123896. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7767237/
- Dinan TG, Stanton C and Cryan JF (2013) Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry, 74(10): 720–726.https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(13)00408-3/fulltext
- Sarkar A, Lehto SM, Harty S, Dinan TG, Cryan JF, Burnet PWJ. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neurosci. 2016;39(11):763-781. doi:10.1016/j.tins.2016.09.002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5102282/
- Dror Y. Dietary fiber intake for the elderly. Nutrition. 2003 Apr;19(4):388-9. doi: 10.1016/s0899-9007(02)00981-4. PMID: 12679178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12679178/
- Sekirov I, Russell SL, Antunes LC and Finlay BB (2010) Gut microbiota in health and disease. Physiological Reviews, 90(3): 859–904. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00045.2009
- Misra S, Mohanty D. Psychobiotics: A new approach for treating mental illness? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(8):1230-1236. doi: 10.1080/10408398.2017.1399860. Epub 2017 Nov 30. PMID: 29190117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190117/
- Rhee SH , Pothoulakis C , Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6: 306–314, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3817714/
- Finegold SM , Molitoris D , Song Y , Liu C , Vaisanen ML , Bolte E , McTeague M , Sandler R , Wexler H , Marlowe EM , Collins MD , Lawson PA , Summanen P , Baysallar M , Tomzynski TJ , Read E , Johnson E , Rolfe R , Nasir P , Shah H , Haake DA , Manning P , Kaul A. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 35: S6–S16, 2002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12173102/
- Guilarte, T. R., and Gonzales, K. K. (2015). Manganese-Induced parkinsonism is not idiopathic Parkinson’s disease: environmental and genetic evidence. Sci.146, 204–212. doi: 10.1093/toxsci/kfv099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4607750/
- Valles-Colomer, M., Falony, G., Darzi, Y. et al.The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol 4, 623–632 (2019). https://doi.org/10.1038/s41564-018-0337-x https://www.nature.com/articles/s41564-018.0337.x
- Kaelberer, Melanie Maya et al. “Neuropod Cells: The Emerging Biology of Gut-Brain Sensory Transduction.” Annual review of neuroscience 43 (2020): 337-353. doi:10.1146/annurev-neuro-091619-022657. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7573801/
- Andersson, H., Tullberg, C., Ahrné, S., Hamberg, K., Lazou Ahrén, I., Molin, G., Sonesson, M., & Håkansson, Å. (2016). Oral Administration of Lactobacillus plantarum299v Reduces Cortisol Levels in Human Saliva during Examination Induced Stress: A Randomized, Double-Blind Controlled Trial. International journal of microbiology, 2016, 8469018. https://doi.org/10.1155/2016/8469018
- Wu, S. I., Wu, C. C., Tsai, P. J., Cheng, L. H., Hsu, C. C., Shan, I. K., Chan, P. Y., Lin, T. W., Ko, C. J., Chen, W. L., & Tsai, Y. C. (2021). Psychobiotic Supplementation of PS128TM Improves Stress, Anxiety, and Insomnia in Highly Stressed Information Technology Specialists: A Pilot Study. Frontiers in Nutrition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8032933/
- Misaki Niu et al. Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses. Science Advances, 2022 DOI: 10.1126/sciadv.abi6375
- Hoban, A E et al. “The microbiome regulates amygdala-dependent fear recall.” Molecular psychiatry 23,5 (2018): 1134-1144. doi:10.1038/mp.2017.100 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5984090/
- Lach, G., Fülling, C., Bastiaanssen, T., Fouhy, F., Donovan, A., Ventura-Silva, A. P., Stanton, C., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2020). Enduring neurobehavioral effects induced by microbiota depletion during the adolescent period. Translational psychiatry, 10(1), 382. https://doi.org/10.1038/s41398-020-01073-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7648059/
- Moser, A.M., Spindelboeck, W., Halwachs, B. et al. Effects of an oral synbiotic on the gastrointestinal immune system and microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Eur J Nutr 58, 2767–2778 (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251020/
- Bagga D, Aigner CS, Reichert JL, et al. Influence of 4-week multi-strain probiotic administration on resting-state functional connectivity in healthy volunteers. Eur J Nutr. 2019;58(5):1821-1827. doi:10.1007/s00394-018-1732-z. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6647073/
